Terlipresyna: ciężka lub śmiertelna niewydolność oddechowa i posocznica/wstrząs septyczny u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1 (typ 1 HRS)

Podmioty odpowiedzialne, w porozumieniu z Europejską Agencją Leków (EMA) i Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, przekazują poniższe informacje.

Komunikat do fachowych pracowników ochrony zdrowia

Podsumowanie

• Terlipresyna może powodować ciężką lub śmiertelną niewydolność oddechową u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1 (typ 1 HRS ang. type 1 hepatorenal syndrome) z częstością większą niż wcześniej znana.
• Terlipresyna może zwiększać ryzyko wystąpienia sepsy/wstrząsu septycznego u pacjentów z HRS typu 1.
• Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl)), ze względu na zmniejszoną skuteczność, zwiększoną śmiertelność i zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych serwowanych w tej grupie pacjentów, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.
• Należy unikać terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako ostra, nałożona na przewlekłą niewydolność wątroby (ang. Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF) stopnia 3 i(lub) z liczbą punktów w skali MELD (ang. Model for End-stage Liver Disease) wynoszącą ≥ 39 ze względu na zmniejszoną skuteczność, zwiększoną śmiertelność i zwiększone ryzyko niewydolności oddechowej obserwowane w tej grupie pacjentów, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.
• Przed podaniem pierwszej dawki terlipresyny należy ustabilizować pacjentów z nowo pojawiającymi się trudnościami w oddychaniu lub nasileniem choroby układu oddechowego. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze strony układu oddechowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki albuminy ludzkiej, jeśli jest stosowana. Jeśli objawy są ciężkie lub nie ustępują, należy przerwać leczenie terlipresyną.
• Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, które mogą wskazywać na rozwój zakażenia.
• Terlipresynę można podawać w ciągłej infuzji dożylnej (iv.). Podawanie terlipresyny w postaci ciągłej infuzji dożylnej może wiązać się z mniejszą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych niż po podaniu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie)

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Terlipresyna jest wskazana w przypadku zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 (ang. type 1 HRS), krwawienia z żylaków przełyku oraz krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym, szczególnie z przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. Wskazania różnią się w poszczególnych krajach Unii Europejskiej (UE). Komitet EMA ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC ang. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee ) zakończył przegląd bezpieczeństwa terlipresyny w leczeniu HRS typu 1 na podstawie wyników badania CONFIRM1.

Badanie CONFIRM było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem badającym skuteczność i bezpieczeństwo terlipresyny z albuminą, które przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. W badaniu pacjenci otrzymywali albuminę razem z terlipresyną.

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, u 63 ze 199 (32%) pacjentów w ramieniu terlipresyny w porównaniu z 17 ze 101 (17%) pacjentów w ramieniu placebo, którzy osiągnęli zweryfikowane odwrócenie HRS (p= 0,006). Jednak dodatkowy drugorzędowy wynik śmiertelności <90 dni nie wykazał korzyści ze stosowania terlipresyny. Do 90 dnia zgon nastąpił u 101 pacjentów (51%) w grupie terlipresyny oraz u 45 pacjentów (45%) w grupie placebo. Śmierć w ciągu 90 dni z powodu zaburzeń oddechowych ze wszystkich przyczyn wystąpiła u 22 pacjentów (11%) w grupie terlipresyny i 2 pacjentów (2%) w grupie placebo. Częstość występowania niewydolności oddechowej z wszystkich przyczyn była wyższa w grupie terlipresyny niż w grupie placebo (20 pacjentów (10%) vs. 3 pacjentów (3%) z niewydolnością oddechową; 8 pacjentów (4%) vs. 2 pacjentów (2%). ) w przypadku ostrej niewydolności oddechowej). Chociaż niewydolność oddechowa jest znanym działaniem niepożądanym terlipresyny, obserwowana w badaniu częstość występowania niewydolności oddechowej była wyższa niż wcześniej opisana w informacji o produkcie.

Ponadto badanie wykazało brak równowagi we wszystkich przypadkach posocznicy/wstrząsu septycznego. Zgłoszono czternastu pacjentów (7%) w ramieniu terlipresyny z poważnymi działaniami niepożądanymi ze wszystkich przyczyn związanymi z posocznicą i wstrząsem septycznym w porównaniu z 0 pacjentami (0%) w ramieniu placebo; 8/14 pacjentów z sepsą w ramieniu z terlipresyną zmarło z powodu tego zdarzenia. Sepsa/wstrząs septyczny nie był wcześniej powiązany z terlipresyną, a dokładny mechanizm jest nieznany.

PRAC zauważył również, że w badaniach klinicznych zaobserwowano zmniejszoną skuteczność, zwiększoną śmiertelność i zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych, gdy terlipresyna była stosowana w leczeniu HRS typu 1 u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek (z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi [sCr] ≥ 442 µmol/l ( 5,0 mg/dl)) oraz u pacjentów ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako ostra, nałożoną na przewlekłą niewydolnością wątroby (ACLF) stopnia 3. Ryzyko rozwoju niewydolności oddechowej jest szczególnie wyraźne u pacjentów z ACLF stopnia 3 i/lub wynikiem (MELD) ≥ 39. Pomimo ograniczeń danych badania CONFIRM, w tym rodzaju danych (analiza post hoc) i ewentualnych różnic w praktyce klinicznej UE, uznaje się, że dowody są wystarczające, aby uzasadnić potrzebę wprowadzenia zaleceń w informacji o produkcie.

PRAC rozważył również dane z otwartego, randomizowanego, kontrolowanego badania przeprowadzonego przez Cavallin i wsp.2 , które sugerowało, że podawanie terlipresyny w postaci ciągłej infuzji dożylnej wiąże się z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem niż podawanie w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). Wskaźnik odpowiedzi na terlipresynę nie różnił się istotnie statystycznie między grupami otrzymującymi ciągłą infuzję dożylną lub powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus).

Biorąc pod uwagę dostępne dane i po konsultacjach z grupą ekspertów składającą się z pracowników służby zdrowia posiadających wiedzę specjalistyczną w dziedzinie HRS typu 1, PRAC stwierdził, że konieczna jest aktualizacja informacji o produkcie w celu zmniejszenia ryzyka niewydolności oddechowej i sepsy/ wstrząsu septycznego, gdy terlipresyna jest stosowana w leczeniu HRS typu 1.

Informacja o produkcie jest aktualizowana w celu uwzględnienia ostrzeżenia dotyczącego stosowania terlipresyny u pacjentów z sCr ≥ 5 mg/dl i stopniem 3 ACLF lub i(lub) wynikiem w skali MELD (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39); informacje i wskazówki dotyczące ryzyka posocznicy/wstrząsu septycznego i niewydolności oddechowej oraz alternatywnej metody podawania terlipresyny w postaci ciągłego wlewu dożylnego z dawką początkową 2 mg octanu terlipresyny/24 godziny i zwiększoną do maksymalnie 12 mg octanu terlipresyny /24 godziny

Zgłaszanie działań niepożądanych

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających terlipresynę zgodnie z zasadami zgłaszania działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych::

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl  

Podejrzenie wystąpienia działań niepożądanych można również zgłaszać przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego, korzystając z poniższych danych.

Dane podmiotów odpowiedzialnych i produktów

Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań 0,2 mg/ml,
EVER Valinject GmbH EVER Valinject GmbH, Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
e-mail: drugsafety@everpharma.com
tel.: +43 7665 20555

Terlipressin acetate Altan, roztwór do wstrzykiwań 0,12 mg/1mL,
Altan Pharma Ltd. ALTAN PHARMACEUTICALS S.A.
C/Colquide 6, portal 2,1ºF-Edificio Prisma. 28230, Las Rozas de Madrid-Madrid
Hiszpania
strona internetowa: farmacovigilancia@altanpharma.com

Telmipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań 0,1 mg/mL,
Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87, 2132 JH Hoofddorp
Holandia
tel.:+48 22 642 07 75
lukasz.ciepielowski@sunpharma.com

Źródło: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, opracowanie redakcja LekInfo24