Bendamustine Accord, chlorowodorek bendamustyny ryzyko zwiększonej śmiertelności podczas błędnego podawania produktu leczniczego

Komunikat do fachowych pracowników ochrony zdrowia

Podmioty odpowiedzialne, w porozumieniu z Europejską Agencją Leków (EMA) i Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, przekazują poniższe informacje.

Komunikat do fachowych pracowników ochrony zdrowia

Podsumowanie

W ostatnich badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększoną śmiertelność podczas stosowania produktu Levact® (bendamustyna) w niezatwierdzonych terapiach skojarzonych lub poza zatwierdzonymi wskazaniami. Działanie toksyczne prowadzące do zgonu było spowodowane głównie zakażeniami (oportunistycznymi), ale zgłoszono również śmiertelne przypadki związane z toksycznym wpływem na serce, układ nerwowy i oddechowy.

Istnieje możliwość wystąpienia błędnego podania produktu leczniczego, biorąc pod uwagę wyższe stężenie w ml w porównaniu z innymi dopuszczonymi produktami bendamustyny (10 razy wyższe stężenie na ml) w poszczególnych krajach.

Lekarzom przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ważnych aspektach profilubezpieczeństwa wynikających z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu:

• Podczas stosowania produktu Levact® (bendamustyna) wystąpiły poważne i prowadzące do śmierci zakażenia, w tym zakażenia bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc) i zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV – łac. Varicella zoster virus) oraz wirus cytomegalii (CMV – łac. Cytomegalovirus).
• Nastąpiła również reaktywacja zapalenia wątroby typu B u pacjentów będących przewlekłymi nosicielami tego wirusa. W niektórych przypadkach doszło do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu.
• Leczenie bendamustyną może powodować przedłużoną limfocytopenię (<600 komórek/µl) i niską liczbę limfocytów T CD4+ (limfocyty T pomocnicze) (<200 komórek/µl), która może utrzymywać się przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia, zwłaszcza gdy bendamustyna jest łączona z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i niską liczbą limfocytów T CD4+ po leczeniu bendamustyną są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne).

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Produkt Bendamustine Accord jest zalecany w następujących wskazaniach:

• Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u pacjentów, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę.
• Leczenie chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu w monoterapii u pacjentów z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończeniu leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab.
• Leczenie pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg Durie-Salmon) w skojarzeniu z prednizonem, u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.

W ostatnich badaniach klinicznych z produktem Levact® (bendamustyna) zaobserwowano zwiększoną śmiertelność, gdy bendamustyna była stosowana w niezatwierdzonym leczeniu skojarzonym lub poza zatwierdzonymi wskazaniami. Działanie toksyczne prowadzące do zgonu było spowodowane głównie zakażeniami, ale zgłoszono również śmiertelne przypadki związane z toksycznym wpływem na serce, układ nerwowy i oddechowy.

W badaniu BRIGHT produkt Levact® (bendamustyna) był związany ze zwiększoną śmiertelnością i niekorzystnym profilem bezpieczeństwa, gdy był stosowany w połączeniu z rytuksymabem – w porównaniu ze standardowym schematem chemioterapii rytuksymabem (rytuksymab plus cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP] lub rytuksymab plus cyklofosfamid, winkrystyna i prednizon [R-CVP]) – w leczeniu pierwszego rzutu chłoniaka nieziarniczego (NHL – ang. non-Hodgkin lymphoma) o powolnym przebiegu lub chłoniaka z komórek płaszcza (MCL – ang. mantle cell lymphoma). Podobnie w niedawnym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo terapii wcześniej nieleczonego chłoniaka grudkowego, skojarzenie bendamustyny z obinutuzumabem lub rytuksymabem wiązało się z wysokim odsetkiem zgonów: 5,6% (19 pacjentów) dla obinutuzumabu z bendamustyną i 4,4% (15 pacjentów) dla rytuksymabu z bendamustyną w porównaniu z 1,6-2% dla połączenia cyklofosfamid-doksorubicynawinkrystyna-prednizon (CHOP)-rytuksymab, CHOP-obinutuzumab, cyklofosfamid-winkrystynaprednizon (CVP)-rytuksymab i CVP-obinutuzumab (badanie GALLIUM). Ponadto w ubiegłym roku w badaniach klinicznych dotyczących leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL – ang. chronic lymphatic leukemia) i NHL o powolnym przebiegu zgłoszono zwiększoną śmiertelność w przypadku stosowania połączenia bendamustyna-rytuksymab-idelalizyb w niezarejestrowanych wskazaniach.

Ponadto niedawna analiza bezpieczeństwa danych po wprowadzeniu do obrotu produktu Levact® (bendamustyna) wykazała zwiększoną częstość zakażeń oportunistycznych po leczeniu bendamustyną. W przeglądzie podkreślono również możliwość wystąpienia limfocytopenii (<600 komórek/μl)) i niskiej liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty T pomocnicze) (<200 komórek/μl)), w szczególności w przypadku połączenia bendamustyny z rytuksymabem.

W tym badaniu z produktem Levact® (bendamustyna) podczas przeglądu bezpieczeństwa stwierdzono łącznie 245 przypadków zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) (5% śmiertelnych), 206 przypadków zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) (1% śmiertelnych), 79 przypadków zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PJP) (42% śmiertelnych) i 42 przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (18% śmiertelnych). Większość przypadków została oceniona jako przyczynowo związane z leczeniem bendamustyną, a znaczna liczba pacjentów wyzdrowiała po odstawieniu bendamustyny i (lub) wdrożeniu leczenia naprawczego. Ponadto najnowsze dane sugerują częstsze występowanie zakażeń oportunistycznych w porównaniu z poprzednimi danymi oraz znacznie wyższe wskaźniki w porównaniu z podstawową zachorowalnością w tej populacji.

W zbiorczej analizie historycznych badań dotyczących stosowania bendamustyny w monoterapii (n =564) częstość występowania zakażeń VZV, PJP i CMV wynosiła odpowiednio 4,1% (zakres 2- 15%), 0,4% (zakres 0-2%) i 0,9% (zakres 0-5%), z jednym zgłoszonym zgonem spowodowanym reaktywacją CMV.

Zarówno częstotliwość, jak i skutki zakażeń wydają się być bardzo zmienne i zależne od warunków klinicznych. Wysoka częstotliwość zakażeń (oportunistycznych) może być związana z limfocytopenią i niską liczbą limfocytów T CD4+ (limfocyty T pomocnicze). U znacznej części pacjentów zgłaszano limfocytopenię (< 600 komórek/μl) i niską liczbę limfocytów T CD4+ (limfocyty T pomocnicze) (<200 komórek/μl) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Levact® (bendamustyna), zwłaszcza gdy bendamustyna była łączona z rytuksymabem.

W związku z tym Charakterystyka produktu leczniczego została poprawiona, a ostrzeżenia dotyczące zakażeń (oportunistycznych) są aktualizowane.

Podczas rozcieńczania chlorowodorku bendamustyny 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, lekarz powinien przestrzegać następujących kroków:

• Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji rozcieńczyć 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, a następnie podać w infuzji dożylnej. Należy stosować technikę aseptyczną.
• Stosując technikę aseptyczną należy pobrać z fiolki produktu Bendamustine Accord, 25 mg/ml, objętość potrzebną do uzyskania wymaganej dawki. Całkowitą zalecaną dawkę produktu Bendamustine Accord, 25 mg/ml należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu, aby uzyskać końcową objętość około 500 ml.

Podczas rozcieńczania produktu należy zauważyć, że stężenie (25 mg/ml) bendamustyny w produkcie Bendamustine Accord jest wyższe niż w zwykłych koncentratach bendamustyny, otrzymywanych w wyniku rekonstytucji produktów leczniczych zawierających bendamustynę w proszku. Błąd w tym rozcieńczeniu może prowadzić do błędnego podania produktu leczniczego.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z zasadami zgłaszania działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl  

Działania niepożądane można zgłaszać również do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego Accord Healthcare Polska

ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
tel: + 48 22 577 28 00
fax: + 48 22 577 29 01
email: office@accord-healthcare.pl 

Powiązane artykuły

• Bendamustine Accord proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 100 mg (Bendamustine)